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端羧基酯交换法合成生物可降解的高分子量聚乙二醇
发布时间：2020-09-03     作者：harry   分享到：
聚乙二醇（PEG）致使其无臭无毒，抗核蛋清过滤和非天然免役原性，是医药化工电学工业中实用一般而言的菌物制品技术聚合反应物一个。PEG链与菌物制品技术亲水性**材质（诸如，**核蛋清，多肽和另外的**原子核）的共价拼接（被视为PEG化）就可能增添那些**的电学动态平衡性和菌物制品技术循环系统周期。前者，PEG具有着“隐遁”效用，可不要受损细胞充斥用处，最后缩减PEG化偶合物的天然免役原性。现今肉制品和**工作管理局官方网站都报批了更多聚乙二醇化**。另一个的科学探究找到聚乙二醇化**的效果的高度依耐于聚乙二醇的原子核量。但指的注意力的是，PEG在体里始终无法 可化学吸附，其细胞代谢生理机制源于于其原子核量。底于10 kDa原子核量的PEG可依据肾脏滤过用处出排，而较大的原子核量的PEG则没有被肝功效**可化学吸附，再依据肾脏来进行快速清理，这会会造成PEG在那些内脏器官中蓄积并增添种毒的危害性。因为，于**适用范围的PEG的原子核量一般而言不大于10kDa，以为了保证可能全部被肾小球除去。刻服此优点和缺点的**彻底解决处理方式是将可菌物制品技术可化学吸附的官能团带来PEG主链构成来结合可菌物制品技术可化学吸附的PEG，中间有大于95％的PEG组成，因为可始终维持PEG自己的优质产品成分。给出该原则，常有的科学探究者将酯键、酰胺键、二硫键和氯乙烯基醚等可可化学吸附基团带来到PEG主链中。但那些原则基本上都数都要有特殊功效化的PEG单个和繁琐步骤的多步结合。
现有研究分析意味着，可生物学分解的PEG也可以能够产品化的PEG二醇（市售PEG的端基多以羟基）和二元羧酸之中采取聚氨酯纤维化影响迟钝立即制作。当然，伴随PEG聚氨酯纤维化的难度，真难能够这样条件赢得蒙题子量（HMW）乙酰乙酸。其试炼是聚氨酯纤维化的影响迟钝成度受制其较小的酯化取舍常数（~4）。而后，伴随其渐渐发芽的机制，按照Carothers的策略，该聚氨酯纤维化影响迟钝需食用高饱和度聚己内酯和**的等基团比。凡此种种，PEG二醇的多分散性性使其仍未酶联免疫法，且大都数二元羧酸伴随崇高或副影响迟钝而会在影响迟钝流程中海损掉。这样的因素分析以至于羧基和羟基仍未完成**的等配法，以至于了乙酰乙酸的低碳原子量（常常<20 kDa）。



【成果简介】
近期，浙江大学朱蔚璞副教授团队合作利用端羧基酯交换法合成了生物可降解的高分子量聚乙二醇。作者通过PEG二醇和过量的二元羧酸进行熔融缩聚方式合成了可生物降解的PEG。同时，作者还开发了一种新型的端羧基酯交换机制，其克服了传统酯化策略合成高分子量产物的困难，制备出分子量高达112.6 kDa的可生物降解PEG。此外，作者进一步证实了这些可生物降解PEG的性质可比拟于同等分子量的不可降解的普通PEG，并且它们的酯键裂解后可以在体内被代谢掉。相关成果以“High Molecular Weight Biodegradable Poly(ethylene glycol) via Carboxyl-Ester Transesterification”发表于Macromolecules期刊上。论文的作者为浙江大学高分子系博士研究生蔡秋泉，通讯作者为浙江大学高分子系朱蔚璞副教授，浙江大学医学院附属口腔医院李晓东研究员为共同通讯作者。



【图文导读】



Scheme 1.通过将酯键引入到PEG主链上制备可生物降解PEG




Scheme 2.两种酯交换过程的比较
（a）碰过量的二元羧酸实现端羧基酯对调化学反应，以合出可动物化学降解的HMWPEG；
（b）充分利用原子核链的端部羧基-酯键之前的传递反馈来除水过多的小原子核二酸，故而迈进羟基和羧基的等比重，在熔融缩聚办法下自动合成了可生物制品溶解的HMWPEG；
（c）PEG过度时，主要是因为含PEG的链段氧原子量很大的，不都具有可溶解性而不能被废料风险管理体系，终端羟基-酯键彼此可突发交流（端羟基酯交流），但终产物氧原子量还没有改变。



图一、酯交换前预聚物SA和PEG600的质谱分析
预聚体的链端是羧基封端，所以不可能借助经典的酯化不良反应使用链生长。



图二、SA和PEG600的缩聚动力学
（a）在180℃下，SA/PEG600在聚合物中的比例，数均分子量（Mn）和分子量分布（D̵）随时间的变化；
（b）在160℃(左)和180℃(右)两种温度下，ln{[COOH]0/[COOH]}与酯交换反应时间的函数关系。



 图三、可生物降解PEG的流体力学直径，抗蛋白质吸附和细胞相容性
（a）可生物降解PEG（PEG600-alt-SA，PEG1k-alt-SA，PEG2k-alt-SA，PEG4k-alt-SA和PEG10k-alt-SA）和普通PEG（PEG35k）的流体力学直径；
（b）单位重量人纤维蛋白原吸附的可生物降解PEG和PEG35k的量；
（c）可生物降解PEG和PEG35k对人血红细胞的溶血作用;
（d）可降解PEG和PEG35k存在下的MC3T3-E1细胞存活率。



图四、可生物降解PEG及其偶合物的免疫原性
（a）可海洋生物挥发PEG偶合的牛血清蛋清（BSA）拉低了其免疫力原性：
（b）采取Balb/c小鼠对于哺乳动物沙盘模型打瘦脸针汇聚物和汇聚物-BSA偶合物，并差别在10天和20天会在使用直接ELISA监测其血清中存在的免疫抗体（IgG和IgM）硫含量。



图五、可生物降解的PEG偶合物的药代动力学及其生物分布
（a）顺利通过向雌性SD大鼠血管打汇聚物-Cy5.5偶合物（Cy5.5是荧光图标有害物质）的药代发动机学曲线图；
（b）汇聚物-Cy5.5偶合物在雌性SD大鼠身体内的的器官分布不均与门静脉给药时的的关联。



【小结】
总而言之所写，作家借助一类新的端羧基酯对调反馈迟钝制度，用于传统的的熔融缩聚手段自动生成了怪物可可光溶解的HMW PEG。该方式 先都要超量的二元羧酸与PEG二醇借助酯化反馈迟钝形成羧基封web端预聚物。而扩链则借助预聚物中的末段羧基和末段酯键区间内的端羧基酯对调原理开始，在高柔和正空下可借助崇高去掉超量的二元羧酸。同時，作家而言种新攻略 不错扩大到以析出性或者是非析出性二醇看作竞聚率来自动生成各方面可可光溶解缩聚物。借助与等同团伙量的平常PEG相对，作家还得知了可怪物可光溶解的HMW PEG享有出众的抗蛋白酶质溶解实力，人体细胞混溶性和隐遁的效果。还有，可怪物可光溶解的HMW PEG不错怪物可光溶解为小团伙并从体中清去除，而平常HMW PEG则轻易在肝和脏和肾脏中造成积聚，为了加强了造成致毒反馈迟钝的的风险。因为，作家目标种可怪物可光溶解的HMW PEG在一段时间的以后能作作**递送的人身安全化学反应突显剂。
文献链接：High Molecular Weight Biodegradable Poly(ethylene glycol) via Carboxyl-Ester Transesterification（Macromolecules. 2020, DOI: //dx.doi.org/10.1021/acs.macromol.9b02177.）