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端羧基酯交换法合成生物可降解的高分子量聚乙二醇
发布时间：2020-09-03     作者：harry   分享到：
聚乙二醇（PEG）致使其无磷，抗蛋清离心分离和非天然免疫抗体原性，是制药厂制造业中利用广泛的生物体工程工程体制品汇聚物产品之一。PEG链与生物体工程工程体制品活力**物质（举个例子，**蛋清，多肽和其它**大碳原子）的共价接（叫作PEG化）可上升等**的电化学比较稳定性比较处理和生物体工程工程体制品重复周期。除外，PEG具备“隐遁”定律，可避免出现细胞系充斥功用，以此下降PEG化偶合物的天然免疫抗体原性。现今调味品和**安全管理中心逐渐获准了不少聚乙二醇化**。不存在的研发发现聚乙二醇化**的攻效极度信任于聚乙二醇的大碳原子量。但值得买特别注意的是，PEG在身体里没有办法光吸附，其基础代谢不可逆性衡量于其大碳原子量。高于10 kDa大碳原子量的PEG可按照肾脏滤过功用排下来，而越大大碳原子量的PEG则没法被内脏五官**光吸附，再按照肾脏来进行快速清理，这会造成的PEG在等五官中蓄积并上升中毒了的风险性。故而，使用**应用的PEG的大碳原子量一般 不不低于10kDa，以提高也可以是被肾小球滤出。解决办法此缺点有哪些的**解决办法策划方案是将可生物体工程工程体制品光吸附的官能团转化PEG主链格局来提炼可生物体工程工程体制品光吸附的PEG，中仅包含有不低于95％的PEG因素，故而可提高PEG客观实在的品质经营性质。选择该方法，不同的研发者将酯键、酰胺键、二硫键和丁二烯基醚等可光吸附基团转化到PEG主链中。但等方法大多都数都要求目标实用功能化的PEG一人和烦琐的多步提炼。
多余科研反映出，可动物降解塑料的PEG能否动用菜品化的PEG二醇（市售PEG的端基基本都是羟基）和二元羧酸间采取聚酯树脂纤维树脂树脂化体现随便光催化原理。但，因PEG聚酯树脂纤维树脂树脂化的难题，不容易动用这般有效途径提升100分子式量（HMW）货物。其击败是聚酯树脂纤维树脂树脂化的体现地步受制其较小的酯化发展常数（~4）。一方面，因其进一步的生长的原理，只能根据Carothers的策略，该聚酯树脂纤维树脂树脂化体现是需要动用高饱和度聚合物和**的等基团比。虽然，PEG二醇的多分散性性使其不好定量分析，且绝大绝大部分数二元羧酸因凝炼或副体现而会在体现的过程 中财产损失掉。这个原因引发羧基和羟基不好可达**的等配置比例，引发了货物的分太低子式量（往往<20 kDa）。



【成果简介】
近期，浙江大学朱蔚璞副教授团队合作利用端羧基酯交换法合成了生物可降解的高分子量聚乙二醇。作者通过PEG二醇和过量的二元羧酸进行熔融缩聚方式合成了可生物降解的PEG。同时，作者还开发了一种新型的端羧基酯交换机制，其克服了传统酯化策略合成高分子量产物的困难，制备出分子量高达112.6 kDa的可生物降解PEG。此外，作者进一步证实了这些可生物降解PEG的性质可比拟于同等分子量的不可降解的普通PEG，并且它们的酯键裂解后可以在体内被代谢掉。相关成果以“High Molecular Weight Biodegradable Poly(ethylene glycol) via Carboxyl-Ester Transesterification”发表于Macromolecules期刊上。论文的作者为浙江大学高分子系博士研究生蔡秋泉，通讯作者为浙江大学高分子系朱蔚璞副教授，浙江大学医学院附属口腔医院李晓东研究员为共同通讯作者。



【图文导读】



Scheme 1.通过将酯键引入到PEG主链上制备可生物降解PEG




Scheme 2.两种酯交换过程的比较
（a）试过量的二元羧酸实施端羧基酯相互交换发生反应，以生成可生物制品生物化的HMWPEG；
（b）回收利用氧大分子链的端部羧基-酯键两者之间的交流不起作用来除水量过大的小氧大分子二酸，以此接近羟基和羧基的等比列，在熔融缩聚玩法下聚合了可海洋生物可降解的HMWPEG；
（c）PEG中毒时，因此含PEG的链段氧分子式量很大，不有着可析出性而不了被废料标准体系，最末端羟基-酯键直接可时有发生变换（端羟基酯变换），但物品氧分子式量也没有转变 。



图一、酯交换前预聚物SA和PEG600的质谱分析
预聚体的链端是羧基封端，于是未能顺利通过传统意义的酯化现象来链倍增。



图二、SA和PEG600的缩聚动力学
（a）在180℃下，SA/PEG600在聚合物中的比例，数均分子量（Mn）和分子量分布（D̵）随时间的变化；
（b）在160℃(左)和180℃(右)两种温度下，ln{[COOH]0/[COOH]}与酯交换反应时间的函数关系。



 图三、可生物降解PEG的流体力学直径，抗蛋白质吸附和细胞相容性
（a）可生物降解PEG（PEG600-alt-SA，PEG1k-alt-SA，PEG2k-alt-SA，PEG4k-alt-SA和PEG10k-alt-SA）和普通PEG（PEG35k）的流体力学直径；
（b）单位重量人纤维蛋白原吸附的可生物降解PEG和PEG35k的量；
（c）可生物降解PEG和PEG35k对人血红细胞的溶血作用;
（d）可降解PEG和PEG35k存在下的MC3T3-E1细胞存活率。



图四、可生物降解PEG及其偶合物的免疫原性
（a）可生物制品挥发PEG偶合的牛血清球蛋白（BSA）大幅度降低了其免疫力原性：
（b）用于Balb/c小鼠当做各种动物对模型针剂缩聚物和缩聚物-BSA偶合物，并对应在10天和20女王实用隐性ELISA检侧其血清中带来的免疫抗体（IgG和IgM）含水量。



图五、可生物降解的PEG偶合物的药代动力学及其生物分布
（a）根据向雌性SD大鼠门静脉填充混物物-Cy5.5偶合物（Cy5.5作为一个荧光标注有机化合物）的药代冲热学的身材曲线；
（b）汇聚物-Cy5.5偶合物在雌性SD大鼠身体内的组织分布图制作与静脉注射给药用时的相互关系。



【小结】
与此时所写，小说做者能够 1种新的端羧基酯传递生理想法系统，采用了传统的的熔融缩聚机制分解成了生态学可分解的HMW PEG。该最简单的方法先要咖啡因中毒的二元羧酸与PEG二醇能够 酯化生理想法出现羧基封端预聚物。而扩链则能够 预聚物中的尾端羧基和尾端酯键区间内的端羧基酯传递机制对其进行，在高和缓涡流下可能够 提升消去咖啡因中毒的二元羧酸。时，小说做者观点一种新机制就能够映射到以蒸发掉性同或蒸发掉性二醇当做竞聚率来分解成各种各样的可分解缔合物。能够 与相近的原子核量的普普通型通PEG相较，小说做者还可确认了可生态学分解的HMW PEG包括非常出色的抗核核苷酸吸附物实力，人体细胞混溶性和隐遁作用。为此，可生态学分解的HMW PEG就能够生态学分解为小原子核并从身体清处理掉，而普普通型通HMW PEG则比较容易在胰腺和肾脏中引致积累更多，因而添加了引致毒素生理想法的风险点。为此，小说做者逾期一种可生态学分解的HMW PEG在没过多久的今后适用作**递送的安全性高生物学突显剂。
文献链接：High Molecular Weight Biodegradable Poly(ethylene glycol) via Carboxyl-Ester Transesterification（Macromolecules. 2020, DOI: //dx.doi.org/10.1021/acs.macromol.9b02177.）