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端羧基酯交换法合成生物可降解的高分子量聚乙二醇
发布时间：2020-09-03     作者：harry   分享到：
聚乙二醇（PEG）是因为其没有毒性，抗淀粉酶吸咐和非免役抗体原性，是微菌物制药工业品中选择单一化的微菌物缩聚物之三。PEG链与微菌物可溶性**物料（举例子，**淀粉酶，多肽和各种**团伙）的共价接连（称作PEG化）可以加剧等等**的物理平稳性和微菌物再循环时光。另外，PEG有着“隐遁”调节的功能表主治，可防止出现细胞膜毁灭的功能表主治，而消减PEG化偶合物的免役抗体原性。当下饮食和**管理系统局早就报批了有很多聚乙二醇化**。迄今为止的分析发展聚乙二醇化**的功能表主治的高度依赖性于聚乙二醇的团伙量。但值当注重的是，PEG在人体始终无法挥发，其排泄机制依赖于于其团伙量。不超10 kDa团伙量的PEG可凭借肾脏滤过的功能表主治排掉，而比较大团伙量的PEG则是不能被脾脏**挥发，再凭借肾脏参与清掉，这会造成 PEG在等等各器官中蓄积并加剧亚硝酸盐中毒的问题。如此，中用**应用领域的PEG的团伙量常不低于10kDa，以抓实要能彻底被肾小球过滤。缓解此弱点的**缓解运输方案是将可微菌物挥发的官能团产生PEG主链的结构来提炼可微菌物挥发的PEG，中间含带低于95％的PEG组成成分，如此可控制PEG这种的优良率特点。基于该策咯，既往的分析者将酯键、酰胺键、二硫键和氯乙烯基醚等可挥发基团产生到PEG主链中。但等等策咯大部份数都可以对应功能表化的PEG缩聚反应和死板的多步提炼。
重复科研表面，可生态学光降解的PEG能否经由的商品化的PEG二醇（市售PEG的端基常为羟基）和二元羧酸互相实行聚氨酯化反馈简单备制。当然，鉴于PEG聚氨酯化的难，比较慢经由在这种经由赚取好的成绩子量（HMW）乙酰乙酸。其探索是聚氨酯化的反馈程度较依赖于其较小的酯化和平常数（~4）。然后，鉴于其迅速出现的生理机制，依照Carothers的认识论，该聚氨酯化反馈须要应用高溶解度的和**的等基团比。还有，PEG二醇的多疏散性使其不可参考值，且大多都数二元羧酸鉴于转化或副反馈而会在反馈过程中中丢失掉。此类关键因素诱发羧基和羟基不可提高**的等调配，诱发了乙酰乙酸的分太低子结构量（通畅<20 kDa）。



【成果简介】
近期，浙江大学朱蔚璞副教授团队合作利用端羧基酯交换法合成了生物可降解的高分子量聚乙二醇。作者通过PEG二醇和过量的二元羧酸进行熔融缩聚方式合成了可生物降解的PEG。同时，作者还开发了一种新型的端羧基酯交换机制，其克服了传统酯化策略合成高分子量产物的困难，制备出分子量高达112.6 kDa的可生物降解PEG。此外，作者进一步证实了这些可生物降解PEG的性质可比拟于同等分子量的不可降解的普通PEG，并且它们的酯键裂解后可以在体内被代谢掉。相关成果以“High Molecular Weight Biodegradable Poly(ethylene glycol) via Carboxyl-Ester Transesterification”发表于Macromolecules期刊上。论文的作者为浙江大学高分子系博士研究生蔡秋泉，通讯作者为浙江大学高分子系朱蔚璞副教授，浙江大学医学院附属口腔医院李晓东研究员为共同通讯作者。



【图文导读】



Scheme 1.通过将酯键引入到PEG主链上制备可生物降解PEG




Scheme 2.两种酯交换过程的比较
（a）试过量的二元羧酸去端羧基酯交換反应迟钝，以分解成可生物技术降解塑料的HMWPEG；
（b）使用团伙链的未端羧基-酯键内的置换不起作用来去除量过大的小团伙二酸，故而走近羟基和羧基的等配制，在熔融缩聚手段下自动合成了可微生物化塑料的HMWPEG；
（c）PEG超量时，由含PEG的链段原子量最大，不体现了可蒸发掉性而时未被排尽安全体系，端部羟基-酯键之中可有交易（端羟基酯交易），但代谢物原子量没了转化。



图一、酯交换前预聚物SA和PEG600的质谱分析
预聚体的链端是羧基封端，因而不可能够老式的酯化反响实行链成长。



图二、SA和PEG600的缩聚动力学
（a）在180℃下，SA/PEG600在聚合物中的比例，数均分子量（Mn）和分子量分布（D̵）随时间的变化；
（b）在160℃(左)和180℃(右)两种温度下，ln{[COOH]0/[COOH]}与酯交换反应时间的函数关系。



 图三、可生物降解PEG的流体力学直径，抗蛋白质吸附和细胞相容性
（a）可生物降解PEG（PEG600-alt-SA，PEG1k-alt-SA，PEG2k-alt-SA，PEG4k-alt-SA和PEG10k-alt-SA）和普通PEG（PEG35k）的流体力学直径；
（b）单位重量人纤维蛋白原吸附的可生物降解PEG和PEG35k的量；
（c）可生物降解PEG和PEG35k对人血红细胞的溶血作用;
（d）可降解PEG和PEG35k存在下的MC3T3-E1细胞存活率。



图四、可生物降解PEG及其偶合物的免疫原性
（a）可生物制品可降解PEG偶合的牛血清蛋白酶（BSA）减少了其免疫力原性：
（b）通过Balb/c小鼠做两栖动物绘图皮下注射缩聚物和缩聚物-BSA偶合物，并都在10天和20女王安全使用接间ELISA判断其血清中出现的抗原（IgG和IgM）浓度。



图五、可生物降解的PEG偶合物的药代动力学及其生物分布
（a）按照向雌性SD大鼠静脉血管皮下注射缔合物-Cy5.5偶合物（Cy5.5成为荧光标注物料）的药代推动测力拟合曲线；
（b）高聚物物-Cy5.5偶合物在雌性SD大鼠内部的脏器数据分布与血管给药时刻的的联系。



【小结】
总而言之总的来说，原小说作家利用这款新的端羧基酯交易发生反應体制，按照传统意义的熔融缩聚办法制作而成了海洋生物体技术学制品可光分解的HMW PEG。该方法步骤先还要过多饮用的二元羧酸与PEG二醇利用酯化发生反應生成二维码羧基封下预聚物。而扩链则利用预聚物中的下端羧基和下端酯键相互之间的端羧基酯交易生理机制做出，在高和气高压气下可利用不一样的美感除开过多饮用的二元羧酸。还，原小说作家观点这款新策咯需要扩容到以蒸发掉性或不是蒸发掉性二醇做聚己内酯来制作而成各项可光分解缔合物。利用与一致氧原子核量的一般的PEG差距，原小说作家还表明了可海洋生物体技术学制品光分解的HMW PEG极具表现出色的抗淀粉酶质吸收意识，血细胞相溶性和隐遁成效。为此，可海洋生物体技术学制品光分解的HMW PEG需要海洋生物体技术学制品光分解为小氧原子核并从体內清弄掉，而一般的HMW PEG则加容易在肝或其他排毒器官和肾脏中进而引发掌握，最后增强了进而引发致毒发生反應的高风险。为此，原小说作家实际这款可海洋生物体技术学制品光分解的HMW PEG在赶紧的现在快速可用作**递送的平安检查是否突显剂。
文献链接：High Molecular Weight Biodegradable Poly(ethylene glycol) via Carboxyl-Ester Transesterification（Macromolecules. 2020, DOI: //dx.doi.org/10.1021/acs.macromol.9b02177.）