小分子靶向化合物的基本结构设计
一、小分子靶向化合物的基本结构设计
靶向配体（Targeting Moiety）
- 基本功能：区分制定目标蛋白激酶或微生物标上物（如癌症过把你想表达出来蛋白激酶）。
- 例子：叶酸片（Folic acid）、阿霉素、RGD肽、双膦酸盐（骨靶点）、糖元（内脏器官、肺部肿瘤糖排泄靶点）、冲动剂或拮抗剂（EGFR、VEGFR等）。
连接子（Linker）
- 技能：联接靶向药物部件与调节作用部件，做到环境位阻合适的；
- 可以择可靠衔接（PEG、烷基链）或可化学降解衔接（酯键、肽键、硫醚、pH/酶/ROS反应）。
效应基团（Payload）
- 作用：达到激光散斑、诊治或示踪；
- 举例：类药大分子（如DOX、PTX）、荧光素（如Cy5、FITC）、螯合剂（金属质标记图片，如DOTA）、蔓延核素（如¹⁸F、⁹⁹ᵐTc）、光敏剂（如Ce6）。
二、常见小分子靶向化合物合成策略
【1】靶向糖类-药物偶联物（如葡萄糖-DOX）
mermaid复制编辑graph LR A[葡萄糖醛酸酯] -->|碳酸酯/酯键| B[DOX-OH] B --> C[靶向糖类药物前药]
合成方式：
- 以红葡糖或其发展物（葡糖醛酸）滋养为酯或碳酸酯；
- 与帶有羟基的类药物（DOX、PTX）偶联；
- 好癌症糖新陈代谢靶向疗法（Warburg效用）。
【2】叶酸修饰化合物（如Folic acid-PEG-药物）
合成步骤：
- Folic acid–COOH 与 NH₂–PEG–NHS 使用酰胺化；
- PEG另外一个端与治疗药物或有机染料（如Cy5、DOX）偶联。
关键反应：
- 酰胺键达成（EDC/NHS）
- 点选催化（Azide-alkyne）
【3】小分子–荧光探针共价标记
适合成像、药物动力学研究
示例：
- 氨基小团伙 + FITC（异硫氰酸荧光素） → 苯异硫脲键；
- 药剂–NH₂ + Cy5–NHS → 安稳荧光共轭。
【4】小分子–螯合剂共轭（用于放射性标记）
示例：PSMA–DOTA–⁶⁸Ga，RGD–NOTA–⁶⁴Cu
典型合成路径：
- 小大分子–NH₂ 与 DOTA-NHS 或 DOTA-MAL 偶联；
- 与放射学核素络合，出现中用PET/SPECT的显像探头。
三、案例：RGD-PEG-Cy5 靶向小分子探针
| 部分 | 结构 | 功能 |
|---|---|---|
| RGD三肽 | c(RGDfK) | 靶向整合素αvβ3 |
| PEG链 | PEG₄或PEG₈ | 增加水溶性与柔性 |
| 染料 | Cy5-NHS | 荧光成像 |
合成路线：
- c(RGDfK)上的赖氨酸侧链氨基与NHS-PEG-Cy5反应迟钝；
- 纯化（HPLC）还用于癌症激光散斑。
四、小分子靶向化合物应用领域
| 应用方向 | 功能说明 | 示例 |
|---|---|---|
| 肿瘤靶向治疗 | 精准递送化疗药物或小分子抑制剂 | FA-DOX, PSMA-inhibitor–PTX |
| 分子成像 | 荧光/放射/光声成像 | RGD–Cy5, Gal–IRDye800CW |
| 诊疗一体化（Theranostics） | 同时具备靶向、成像、治疗功能 | Ce6–RGD–PEG, DOX–Cy5–Gal |
| 靶向酶/受体检测 | 荧光探针在代谢通路识别 | β-葡糖苷酶–激活型探针 |
五、设计注意事项
| 项目 | 说明 |
|---|---|
| 靶向性 | 靶标需过表达且在病灶部位特异 |
| 稳定性 | 化合物应避免体内快速降解 |
| 可合成性 | 合成路径需尽可能简单、可放大 |
| 毒性与代谢 | 修饰后小分子不应增加毒性 |
| 可验证性 | 可加入荧光、同位素等标志物 |
六、总结
小分子靶向化合物的设计与合成结合了化学、生物学与药物学的交叉原理，已广泛应用于精准医学。随着生物靶点不断发现、标记化学的精细化发展，以及成像技术的快速进步，未来将涌现更多结构简洁、功能复合、临床可转化性强的新型小分子靶向工具。
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