一、PROTAC 介绍

PROTAC 全喻为 PROteolysis-TArgeting Chimeras (血清分解靶点嵌合大大分子)，就是种杂合双特点小大大分子类化合物，结构特征中含有二者区别配体，一是泛素连接方式酶 E3 配体，另一类是与细胞核中目的靶血清依照的配体，5个配体中间利用 linker 相连接，于是成型 “ 三体 ” 缔合物——靶血清配体-Linker-E3 配体。PROTAC 碳原子在进去人体细胞核后，其节构中的目标值值球蛋清质（Protein of Interest, POI）配体可特男人地与根据的靶球蛋清质组合，而另一个端可能募集 E3 相联接酶然而确立 POI-Linker-E3 ligase 恩贝益紧密联系物，另外 E3 相联接酶可介导泛素组合酶 E2 对 POI 泛素化。被泛素标记符号的 POI 被球蛋清质酶体快速精确并光降解。此具体步骤需靶球蛋清质配体长时光赢得口碑组合位点，只需恩贝益紧密联系物稍纵即逝的确立便可瞬时实现目标值值球蛋清质的泛素化，但会 PROTAC 在人体细胞核内可无数次重复根据。

二、PROTAC 分子设计要素

三、PROTAC 分子一般由三部分组成：靶蛋白配体、连接子 Linker 以及 E3 蛋白连接酶配体。

1）E3 连接酶配体的选择（Ligand for E3 Ligase）

E3 链接酶是激发靶淀粉酶泛素化的主要空间构造，它的配体分为越多类，CRBN (Cereblon)、VHL (von Hippel-Lindau)、IAP 及 MDM2 等为当前常见到类属。在使用上一场般合理挑好类药效最好的 CRBN 度胺类配体，二、是 VHL 及 IAP 等由内源性配体肽段的衍生产品空间构造。也需考量中应的靶标淀粉酶位置内部中相对 E3 链接酶的丰度各类PROTAC 的化学实验操作基本特征数据。

2）连接子 Linker 的选择（PROTAC Linker）

进行进行连入子是进行进行连入 E3 进行进行连入酶配体和靶蛋白酶酶配体的耐腐蚀原子。进行进行连入子的经营性质对 PROTAC 的上皮细胞结构透光性、药用价值和分泌分布范围均有大的的反应。不错的进行进行连入子宽度应使在环境空间上既不的反应几个蛋白酶酶根据又能长期保持二者低的根据熵。如今仍有将进行进行连入子改良成多连接管、光转化成连接管的设计。

3）靶蛋白配体的选择（Ligand for Target Protein for PROTAC）

靶血清配体最为 PROTAC 的层面基团，责任对靶血清的猎取，进而必须要有较高的配位本事与选购性。在实际效果软件应用中，血清质早已有的抑止剂与心潮澎湃剂均可以最为配体获选，而无对应氧分子新闻稿件的血清则可按照高通芯片量筛分与虚似筛分等办法去寻找配体，并不规范要求配体与血清是抑止性或恶性竞争性整合，但需对靶血清具备较高从一而终性。相关联厂品：Thalidomide-O-amido-C6-NH2 hydrochloride(S,R,S)-AHPC-O-Ph-PEG1-NH-Boc(S,R,S)-AHPC-C2-PEG4-N3(S,R,S)-AHPC-C3-NH2 TFA (2361119-88-0 free base)(S,R,S)-AHPC-Me-C10-Br(S,R,S)-AHPC-Me-C7 esterThalidomide-NH-C10-COOHThalidomide-O-amido-C8-NH2 hydrochlorideVHL Ligand-Linker Conjugates 17Thalidomide D4VL285(S,R,S)-AHPC hydrochlorideMV-1-NH-MeVH-298Thalidomide-propargyl(S,R,S)-AHPC-propargyl(S,S,S)-AHPC hydrochlorideTD-106Bestatin-amido-MeThalidomidePACPROTAC BRD4 degrader for PAC-1PROTAC CRABP-II Degrader-2PROTAC CRABP-II Degrader-1PROTAC CRABP-II Degrader-3PROTAC RAR Degrader-1PROTAC ERα Degrader-2PROTAC AR Degrader-4SNIPER(BRD)-1SNIPER(ABL)-033SNIPER(ABL)-039SNIPER(ABL)-058SNIPER(ER)-87SNIPER(ABL)-024SNIPER(TACC3)-1SNIPER(TACC3)-2Biotin-BSBzNH-BSSNIPER(ABL)-013SNIPER(ABL)-015SNIPER(ABL)-019SNIPER(ABL)-020SNIPER(ABL)-044SNIPER(ABL)-047SNIPER(ABL)-049SNIPER(ABL)-050SNIPER(ER)-110FAK ligand-Linker Conjugate 1K-Ras ligand-Linker Conjugate 4K-Ras ligand-Linker Conjugate 5K-Ras ligand-Linker Conjugate 3K-Ras ligand-Linker Conjugate 6ERRα Ligand-Linker Conjugates 1K-Ras ligand-Linker Conjugate 1K-Ras ligand-Linker Conjugate 2Ipatasertib-NH2SLF-amido-C2-COOHAndrostanolone acetateBI-4464(+)-JQ-1I-BET762 carboxylic acidAndrogen receptor antagonist 1ATRA-hydroxyiminoEstrone-N-O-C1-amidoImatinib carbaldehydeCh55-O-C3-NH2PROTAC Her3-binding moiety 1Apcin-ASirReal1-O-propargylSLFSMARCA-BD ligand 1 for ProtacPROTAC BET-binding moiety 1PROTAC BRD9-binding moiety 1PROTAC BRD4-binding moiety 1Dasatinib carbaldehydeDesmethyl-QCA276AP1867-3-(aminoethoxy)Navitoclax-piperazineAP1867-2-(carboxymethoxy)N-piperidine Ibrutinib hydrochloridePROTAC BRD4 ligand-1A-1210477-piperazinylPROTAC IRAK4 ligand-1Palbociclib-propargylSMARCA-BD ligand 1 for Protac dihydrochlorideFN-1501-propionic acidDUPACCR7 Ligand 1GNF5-amido-MeN-Deshydroxyethyl DasatinibPROTAC BET-binding moiety 2IbrutinibQuizartinibBET-IN-6SI-109PROTAC BRD9-binding moiety 1 hydrochlorideEED226-COOHHG-7-85-01-Decyclopropane