一、PROTAC 介绍

PROTAC 全称作 PROteolysis-TArgeting Chimeras (淀粉酶吸附靶向治疗嵌合团伙)，就是一种杂合双效果小团伙无机化合物，组成中有效每种不一样配体，其他个是泛素接连酶 E3 配体，另其他个是与肿瘤细胞中任务靶淀粉酶根据的配体，3个配体相互间依据 linker 连结，而构成 “ 三体 ” 整合物——靶淀粉酶配体-Linker-E3 配体。PROTAC 大分子在入驻上皮体细胞后，其的结构中的对象蛋清（Protein of Interest, POI）配体可非特异聊天地与合理的靶蛋清运用，而另外一只端能够募集 E3 对接酶所以出现 POI-Linker-E3 ligase 三块符合物，进来 E3 对接酶可介导泛素运用酶 E2 对 POI 泛素化。被泛素箭头的 POI 被蛋清酶体鉴别并溶解。此时候不需靶蛋清配体长时期拥有运用位点，只需三块符合物短暂性的出现便可瞬时提交对象蛋清的泛素化，然而 PROTAC 在上皮体细胞内可多少次间歇利于。

二、PROTAC 分子设计要素

三、PROTAC 分子一般由三部分组成：靶蛋白配体、连接子 Linker 以及 E3 蛋白连接酶配体。

1）E3 连接酶配体的选择（Ligand for E3 Ligase）

E3 连结酶是产生靶球蛋清泛素化的核心构造，它的配体还有众多等级分类，CRBN (Cereblon)、VHL (von Hippel-Lindau)、IAP 及 MDM2 等为现如今常有等级分类。在会选择前一个般首选选取类药理作用非常好的 CRBN 度胺类配体，此外是 VHL 及 IAP 等由内源性配体肽段的随之出现构造。也需需要考虑具体实施的靶标球蛋清所在地组织中合理 E3 连结酶的丰度并且PROTAC 的物理成分指标。

2）连接子 Linker 的选择（PROTAC Linker）

相相进行连结子是相相进行连结 E3 相相进行连结酶配体和靶核蛋清配体的耐腐蚀大分子。相相进行连结子的本质对 PROTAC 的生殖细胞结构很透亮性、疗效和消化吸收遍布均有非常大的不良影响力。理想型的相相进行连结子高度应该在位置上既不不良影响力多个核蛋清联系在一起又能形成其低的联系在一起熵。当今更有将相相进行连结子创新成多金属连接管、光转化成金属连接管的研究探讨。

3）靶蛋白配体的选择（Ligand for Target Protein for PROTAC）

靶核淀粉酶质配体成为 PROTAC 的支撑基团，管理对靶核淀粉酶质的驯服，故而应该有较高的配位效果与选用性。在真实应用中，核淀粉酶质质已经在的的遏注射剂与开心剂均可以成为配体得票数，而无相关联团伙了解的核淀粉酶质则可进行高通骁龙量挑选与增强现实挑选等方案寻求配体，并不特殊要求配体与核淀粉酶质是遏制性或竞争性性运用，但需对靶核淀粉酶质兼具较高专业性。关于产品设备：Thalidomide-O-amido-C6-NH2 hydrochloride(S,R,S)-AHPC-O-Ph-PEG1-NH-Boc(S,R,S)-AHPC-C2-PEG4-N3(S,R,S)-AHPC-C3-NH2 TFA (2361119-88-0 free base)(S,R,S)-AHPC-Me-C10-Br(S,R,S)-AHPC-Me-C7 esterThalidomide-NH-C10-COOHThalidomide-O-amido-C8-NH2 hydrochlorideVHL Ligand-Linker Conjugates 17Thalidomide D4VL285(S,R,S)-AHPC hydrochlorideMV-1-NH-MeVH-298Thalidomide-propargyl(S,R,S)-AHPC-propargyl(S,S,S)-AHPC hydrochlorideTD-106Bestatin-amido-MeThalidomidePACPROTAC BRD4 degrader for PAC-1PROTAC CRABP-II Degrader-2PROTAC CRABP-II Degrader-1PROTAC CRABP-II Degrader-3PROTAC RAR Degrader-1PROTAC ERα Degrader-2PROTAC AR Degrader-4SNIPER(BRD)-1SNIPER(ABL)-033SNIPER(ABL)-039SNIPER(ABL)-058SNIPER(ER)-87SNIPER(ABL)-024SNIPER(TACC3)-1SNIPER(TACC3)-2Biotin-BSBzNH-BSSNIPER(ABL)-013SNIPER(ABL)-015SNIPER(ABL)-019SNIPER(ABL)-020SNIPER(ABL)-044SNIPER(ABL)-047SNIPER(ABL)-049SNIPER(ABL)-050SNIPER(ER)-110FAK ligand-Linker Conjugate 1K-Ras ligand-Linker Conjugate 4K-Ras ligand-Linker Conjugate 5K-Ras ligand-Linker Conjugate 3K-Ras ligand-Linker Conjugate 6ERRα Ligand-Linker Conjugates 1K-Ras ligand-Linker Conjugate 1K-Ras ligand-Linker Conjugate 2Ipatasertib-NH2SLF-amido-C2-COOHAndrostanolone acetateBI-4464(+)-JQ-1I-BET762 carboxylic acidAndrogen receptor antagonist 1ATRA-hydroxyiminoEstrone-N-O-C1-amidoImatinib carbaldehydeCh55-O-C3-NH2PROTAC Her3-binding moiety 1Apcin-ASirReal1-O-propargylSLFSMARCA-BD ligand 1 for ProtacPROTAC BET-binding moiety 1PROTAC BRD9-binding moiety 1PROTAC BRD4-binding moiety 1Dasatinib carbaldehydeDesmethyl-QCA276AP1867-3-(aminoethoxy)Navitoclax-piperazineAP1867-2-(carboxymethoxy)N-piperidine Ibrutinib hydrochloridePROTAC BRD4 ligand-1A-1210477-piperazinylPROTAC IRAK4 ligand-1Palbociclib-propargylSMARCA-BD ligand 1 for Protac dihydrochlorideFN-1501-propionic acidDUPACCR7 Ligand 1GNF5-amido-MeN-Deshydroxyethyl DasatinibPROTAC BET-binding moiety 2IbrutinibQuizartinibBET-IN-6SI-109PROTAC BRD9-binding moiety 1 hydrochlorideEED226-COOHHG-7-85-01-Decyclopropane